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Un compuesto para crear nuevos antibióticos contra las bacterias multirresistentes

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Un equipo de la Universidad de Barcelona (UB) liderado por Francesc Rabanal, profesor del Departamento de Química Orgánica, en la Facultad de Química, ha sintetizado y desarrollado uno de los siete compuestos que han conseguido llegar a la fase final del proyecto ENABLE (European Gram Negative Antibacterial Engine). Se trata de un programa financiado por la IMI (Innovative Medicines Initiative) con el objetivo de desarrollar nuevos antibióticos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por bacterias gramnegativas resistentes y multirresistentes. Un total de 47 universidades y empresas europeas, lideradas por la farmacéutica multinacional GlaxoSmithKline y la Universidad de Uppsala, forman parte de este ambicioso consorcio, que cuenta con un presupuesto de 85 millones de euros y en el que participan doce países europeos. Desde su puesta en marcha, en 2014, ENABLE ha evaluado 25 moléculas sintetizadas por los mejores centros de investigación europeos. El prometedor fármaco desarrollado por la UB está basado en un compuesto natural de la familia de las polimixinas, un antibiótico producido de manera natural por la bacteria Paenibacillus polymyxa.

Con dos millones de pacientes que contraen infecciones en el hospital cada año en la Unión Europea, de los cuales 25.000 fallecen, la resistencia de las bacterias a los antibióticos es un problema de salud cada vez más importante. Además, a los retos científicos y económicos que comporta desarrollar cualquier fármaco, en el caso de los antibióticos se añaden los condicionantes de su uso, ya que los sistemas de salud restringen los nuevos agentes antimicrobianos que salen al mercado a los casos más graves, para evitar que las bacterias generen resistencias, lo cual dificulta su rentabilidad económica.

Las polimixinas son fármacos de último recurso, que se utilizan cuando el resto de antibióticos no funcionan, ya que además presentan problemas de toxicidad, principalmente en los riñones. El innovador compuesto del equipo de la UB pretende evitar estos efectos negativos mediante la modificación de su estructura para facilitar su metabolización y eliminación una vez el compuesto ha ejercido su actividad antimicrobiana. “Las pruebas de nefrotoxicidad en ratones que hemos llevado a cabo en el marco de ENABLE demuestran que el compuesto es eficaz y que no se acumula en el riñón”, destaca el investigador.

Además, según los primeros resultados, el compuesto ha mostrado eficacia, y menor toxicidad, contra las bacterias gramnegativas Pseudomonas aeruginosa –causante de infecciones en hospitales por su capacidad de prosperar incluso en superficies como los catéteres médicos– y Klebsiella pneumoniae, causante de cerca del 1% de las neumonías bacterianas multirresistentes. Estas bacterias están clasificadas, respectivamente, como amenazas “serias” y “urgentes” por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos y Europa.

Actualmente los investigadores están realizando una prueba de concepto in vivo. Es decir, analizan, en un modelo experimental de ratón, la eficacia y la toxicidad del posible nuevo fármaco, cuál es la dosis óptima, la vía de administración más adecuada y el tipo de infección contra el cual es útil.

Se trata del estadio Hit to lead (o proceso de prototipo precandidato), una de las fases iniciales para la creación de un nuevo fármaco, que es un largo y costoso proceso en el que solo una de cada 10.000 moléculas alcanza la atención clínica. Desde que se identifica y se sintetiza un candidato hasta que este pasa por todas las pruebas de eficacia y seguridad en el laboratorio, en modelos animales y en humanos transcurren entre diez y quince años de investigación y desarrollo.

El objetivo de los investigadores es pasar, antes de que finalice el proyecto, en julio de 2021, al estadio Lead to candidate, previo a las primeras pruebas con humanos. En esta fase los análisis de toxicidad, las dosis y las vías de administración se harían con un modelo animal experimental más complejo, como por ejemplo un modelo porcino. Este salto cualitativo implica un coste mucho más alto de producción, ya que se debe escalar toda la síntesis del candidato y también aumentan los requerimientos de infraestructura necesaria.

De los demás compuestos que siguen adelante en el marco de ENABLE, ya se ha conseguido llevar uno a la fase clínica I (primera administración en humanos, generalmente en pequeños grupos de no más de cien individuos sanos), dos a la fase Lead to candidate y tres, además del compuesto de la UB, a la fase Hit to lead.

El consorcio ENABLE es un innovador modelo de colaboración para el descubrimiento de antibióticos, ya que ha conseguido reunir las habilidades y la experiencia de los sectores público y privado para crear una potente plataforma de excelencia para el descubrimiento de fármacos antibacterianos. “El proyecto funciona como una máquina de desarrollo de fármacos que pone a tu alcance toda la infraestructura necesaria para avanzar en el proceso: cada tres meses un comité de expertos internacionales evalúa la progresión de los compuestos candidatos y, dependiendo de los resultados, se descartan o se envían a las diferentes plataformas indicadas para cada fase del desarrollo. Estas plataformas se encuentran distribuidas por los distintos países integrantes del consorcio europeo”, explica Francesc Rabanal.

“Participar en este consorcio –prosigue el investigador– ha sido muy importante, porque desarrollar un nuevo antibiótico es una tarea muy intensiva en tiempo y recursos, y la coordinación europea acelera el proceso de desarrollo”. ENABLE forma parte del programa New Drugs for Bad Bugs (ND4BB), una serie de proyectos para acabar con los impedimentos existentes en el desarrollo de nuevos antibióticos. Este programa es impulsado por la IMI, la iniciativa pública privada más grande de Europa, que cuenta con 2.000 millones de euros de presupuesto y está integrada por la Comisión Europea y las principales compañías farmacéuticas (a través de la EFPIA, European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations).

La Fundación Bosch i Gimpera ha gestionado la solicitud de patente que protege la familia de compuestos del Dr. Rabanal, que ha sido seleccionado para participar en este proyecto; ha llevado a cabo la negociación con los otros partners del consorcio en relación con los derechos de propiedad industrial de los resultados del proyecto, y busca potenciales licenciatarios de la tecnología. Por otra parte, la oficina de proyectos internacionales de investigación FBG-UB ha llevado a cabo la gestión financiera del proyecto. (Fuente: UB)

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