Mutaciones genéticas e infertilidad

Un nuevo estudio de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis identifica el papel previamente desconocido de un gen específico en la fertilidad. Cuando dicho gen falta en la mosca de la fruta, los gusanos redondos, el pez cebra y los ratones, los animales son infértiles o pierden su fertilidad de forma inusualmente temprana, pero parecen por lo demás sanos. Analizando los datos genéticos de personas, los investigadores encontraron una asociación entre las mutaciones de este gen y la menopausia temprana. El estudio apareció en la revista Science Advances.

El citado gen humano, llamado NEMP1 (nuclear envelope membrane protein 1), no se ha estudiado ampliamente. En animales, las mutaciones en el gen equivalente se han relacionado con un desarrollo ocular anómalo en ranas.

Los investigadores que hicieron el nuevo descubrimiento no trataban de estudiar la fertilidad en absoluto. Más bien, estaban usando técnicas genéticas para encontrar genes involucrados con el desarrollo ocular en los embriones tempranos de las moscas de la fruta.

«Bloqueamos alguna expresión genética en las moscas de la fruta, pero descubrimos que sus ojos estaban bien», dijo la autora principal Helen McNeill, profesora e investigadora de la BJC en la Facultad de Medicina. «Así que empezamos a tratar de averiguar qué otros problemas podrían tener estos animales. Parecían estar sanos, pero para nuestra sorpresa, resultó que eran completamente estériles. Encontramos que tenían órganos reproductivos sustancialmente defectuosos».

Aunque variaba un poco según la especie, tanto los machos como las hembras tenían problemas de fertilidad al carecer de este gen. Y en las hembras, los investigadores encontraron que la envoltura que contiene el núcleo del óvulo – el compartimento vital que contiene la mitad de los cromosomas de un organismo – parecía un globo flácido.

«Este gen se expresa en todo el cuerpo, pero no vimos esta estructura de globo flácido en los núcleos de ninguna otra célula», dijo McNeill, también profesor de biología del desarrollo. «Eso fue un indicio de que nos habíamos tropezado con un gen que tiene un papel específico en la fertilidad. Vimos el impacto primero en las moscas, pero sabíamos que las proteínas se comparten entre las especies. Con un grupo de maravillosos colaboradores, también eliminamos este gen en gusanos, peces cebra y ratones. Es muy emocionante ver que esta proteína que está presente en muchas células del cuerpo tiene un papel tan específico en la fertilidad. No es un gran salto sospechar que también tiene un papel en las personas».

Para estudiar esta envoltura nuclear similar a un globo flácido, los investigadores utilizaron una técnica llamada microscopía de fuerza atómica para introducir una aguja en las células, penetrando primero en la membrana exterior y luego en la membrana del núcleo. La cantidad de fuerza necesaria para penetrar las membranas da a los científicos una medida de su rigidez. Mientras que la membrana exterior tenía una rigidez normal, la membrana del núcleo era mucho más suave.

«Es interesante preguntar si la rigidez de la envoltura nuclear del óvulo es también importante para la fertilidad de las personas», dijo McNeill. «Sabemos que hay variantes en este gen asociadas con la menopausia temprana. Y cuando estudiamos este defecto en los ratones, vemos que sus ovarios han perdido la reserva de óvulos con la que nacieron, lo que determina la fertilidad a lo largo de la vida. Por lo tanto, este hallazgo proporciona una explicación potencial de por qué las mujeres con mutaciones en este gen podrían tener una menopausia temprana. Cuando pierdes tu reserva de óvulos, entras en la menopausia«.

McNeill y sus colegas sospechan que la envoltura nuclear tiene que encontrar un equilibrio entre ser lo suficientemente flexible para permitir que los cromosomas se alineen como deberían para propósitos reproductivos y ser lo suficientemente rígida para protegerlos del ambiente estresante del ovario. Con la edad, los ovarios desarrollan hebras de colágeno con el potencial de crear un estrés mecánico que no está presente en los ovarios embrionarios.

«Si tienes un núcleo más blando, tal vez no pueda manejar ese entorno», dijo McNeill. «Esta podría ser la señal que desencadene la muerte de los óvulos. No lo sabemos todavía, pero estamos planeando estudios para abordar esta cuestión».

En el curso de estos estudios, McNeill dijo que solo encontraron otro problema con los ratones que no tenían este gen específico: estaban anémicos, lo que significa que carecían de glóbulos rojos.

«Los glóbulos rojos adultos normales carecen de núcleo», dijo McNeill. «Hay una etapa en la que la envoltura nuclear tiene que condensarse y ser expulsada del glóbulo rojo joven a medida que se desarrolla en la médula ósea. Los glóbulos rojos de estos ratones no están haciendo esto correctamente y mueren en esta etapa. Con una envoltura nuclear flexible, creemos que los glóbulos rojos jóvenes no sobreviven en otra situación de estrés mecánico».

Los investigadores quieren investigar si las mujeres con problemas de fertilidad tienen mutaciones en el gen NEMP1. Para ayudar a establecer si tal vínculo es causal, han desarrollado células madre embrionarias humanas que, utilizando la tecnología de edición genética CRISPR, recibieron mutaciones específicas en NEMP1 que figuran en las bases de datos genéticos como asociadas a la infertilidad.

«Podemos dirigir estas células madre para que se conviertan en óvulos y ver qué efecto tienen estas mutaciones en la envoltura nuclear», dijo McNeill. «Es posible que haya mujeres perfectamente sanas caminando por ahí que carezcan de la proteína NEMP. Si se demuestra que esto causa infertilidad, al menos este conocimiento podría ofrecer una explicación. Si resulta que las mujeres que carecen de NEMP son infértiles, se debe investigar más antes de que podamos empezar a preguntarnos si hay formas de arreglar estas mutaciones, restaurar el NEMP, por ejemplo, o encontrar alguna otra forma de soportar la rigidez de la envoltura nuclear». (Fuente: NCYT Amazings)